蕭惠休是南蘭陵蘭陵縣（今江蘇常州西北）人，劉宋征西將軍、儀同三司蕭思話之子，蕭惠開、蕭惠明、蕭惠基的弟弟，蕭惠朗、蕭惠蒨的哥哥。齊武帝永明四年（486年）為廣州刺史。罷任還京，傾資獻俸于齊武帝，永明十一年（493年）由輔國將軍、南海郡太守轉任徐州刺史。蕭昭業即位，進號冠軍將軍。齊明帝建武二年（495年）北魏兵圍鍾離，蕭惠休據鍾離破南侵的北魏軍隊。轉任侍中兼步兵校尉，封建安縣子。永泰元年（498年），假節援軍赴壽陽。東昏侯永元元年（499年），出任吳興郡太守，十月，召還建康，官至尚書右僕射。當時朝士多被殺，永元二年（500年）三月，蕭寶卷令蕭惠休服藥而卒，追贈金紫光祿大夫。